2025年4月，广州医科大学郑国沛研究员及团队在《Cell Communication and Signaling》上发表了一篇题为“LAMA4+ CD90+ eCAFs为肝癌提供免疫抑制微环境，导致CD8+ T细胞衰老”的研究文章。这项研究首次揭示了CD90+ eCAFs通过LAMA4-ITGA6轴诱导CD8+ T细胞衰老的机制。通过动物实验，研究发现靶向LAMA4能够有效抑制肝癌的恶性转化，并与抗PD-1治疗产生协同效果。这为肝癌免疫治疗提供了新的思路，同时为逆转肿瘤免疫抑制微环境、增强免疫检查点阻断疗效提供了全新策略。

研究背景

肝细胞癌（HCC）是最常见的原发性肝癌类型，全球癌症相关死亡的第三大致因。尽管近年来肝癌的研究与治疗取得显著进展，但患者的临床结果仍不尽人意。肿瘤微环境（TME）在肝癌的发生与发展中起着关键作用。在肝癌的微环境中，癌症相关成纤维细胞（CAFs）的数量显著增加，而不同亚型的CAFs对肝癌的影响尚不明确。CD8+ T细胞在抗肿瘤免疫中扮演重要角色，它们负责识别与清除肿瘤细胞。因此，eCAF与CD8+ T细胞之间的相互作用可能导致肿瘤免疫逃逸。

研究结果

首先，研究人员通过分析单细胞RNA测序数据，发现原发性与转移性肝癌中的纤维细胞比例显著增加，并与预后不良呈正相关。进一步的研究通过无监督聚类分析将成纤维细胞分为五类：细胞外基质CAFs（eCAFs）、炎症性CAFs（iCAFs）、血管CAFs（vCAFs）、肌纤维母细胞CAFs（myCAFs）和抗原呈递CAFs（apCAFs），其中eCAFs的比例与肝癌预后不良密切相关，并主要位于肿瘤边缘。研究还发现，CD90+ eCAFs能够通过LAMA4介导CD8+ T细胞的抑制，影响其功能。通过LAMA4的干预，研究人员观察到CD8+ T细胞的功能和增殖能力得到改善。

研究进一步揭示了LAMA4通过受体ITGA6损害CD8+ T细胞功能的机制。LAMA4的研究显示了其在T细胞衰老过程中发挥的作用，相关实验证实靶向LAMA4可以逆转CD8+ T细胞的抑制状态。

靶向LAMA4的治疗潜力

为了探究靶向LAMA4对肝细胞癌的影响，研究团队使用了针对LAMA4的胆固醇修饰siRNA进行治疗。他们发现，在靶向LAMA4治疗组中，肿瘤数量和大小显著减少，细胞衰老指标、DNA损伤指标及RAS表达均有明显下调。这些结果表明，靶向LAMA4不仅能够阻断肝细胞癌的进展，还能够提升肝癌免疫治疗的效果，与抗PD-1治疗形成良好的协同作用。

结论与未来展望

尽管免疫疗法在多种癌症中展现出良好的效果，但对于肝癌患者而言，疗效依然有限，这使得肝癌的治疗面临重大挑战。CAF是肝癌微环境中丰富成分，且是免疫抑制微环境的关键贡献者。本研究首次揭示了CD90+ eCAFs通过LAMA4抑制CD8+ T细胞的抗肿瘤活性，为肝癌治疗提供了新的靶点。尽管胆固醇修饰的LAMA4 siRNA在动物模型中表现良好，其在人体中的安全性与特异性仍需深入验证。未来的研究将继续探讨CAF在TME中的作用和更多针对eCAFs的策略。

总而言之，该研究为肝癌的治疗开辟了新的方向，或许能够为患者带来更多希望，推动肝癌免疫治疗朝着更有效的方向发展。尊龙凯时将持续关注这一领域的进展，为生物医学研究贡献力量。